الجهازُ المناعيّ مُعقد للغاية، لكنْ أصبحَ الآنَ على رُقاقةٍ

–

كما أوضحت جائحة COVID-19 بوضوح، لا يزال العلم لا يفهم تمامًا آليات الدفاع المتطورة التي تحمينا من غزو الفيروسات. لماذا لا يظهر على بعض الأشخاص أي أعراض عند إصابتهم بفيروس سارس كوف-2 بينما يعاني آخرون من حمى شديدة وآلام في الجسم؟ ما زلنا نفتقر إلى إجابات دقيقة على هذه الأسئلة.

ومع ذلك، فإن علماء اليوم لديهم الآن أداة جديدة لمساعدتهم في معرفة أسرار الجهاز المناعي، وذلك بفضل مجموعةٍ من الباحثين في معهد ويس للهندسة البيولوجية في جامعة هارفارد. قاموا بزراعة خلايا B وT البشرية داخل جهاز رُقاقةِ عضوٍ دقيق السوائل ودفعهم لتشكيل بصيلات ليمفاوية وظيفية تلقائيًا – الهياكل التي تقع في الغدد الليمفاوية وأجزاء أخرى من جسم الإنسان التي تتوسط الاستجابات المناعية. وهي تتكون من غرف مختلفة تحتوي على خلايا B وخلايا T، والتي تبدأ معًا سلسلة من الأحداث التي تؤدي إلى استجابة مناعية كاملة عندما تتعرض لمولد مضاد معين.

بالإضافة إلى السماح للباحثين بالتحقق من الوظيفة الطبيعية للجهاز المناعي، يمكن أيضًا استخدام هذه الرقائق للتنبؤ بالاستجابات المناعية للقاحات المختلفة والمساعدة في اختيار أفضل أداء مما يوفر تحسنًا كبيرًا مقارنةً بالنماذج قبل السريريَّة الحاليَّة.

“لقد كانت الحيوانات هي نماذج البحث المعيارية لتطوير واختبار لقاحات جديدة، لكنَّ أجهزة المناعة الخاصة بها تختلف اختلافًا كبيرًا عن نظامنا ولا تتنبأ بدقة بكيفية استجابة البشر لها. توفر شريحة LF طريقة لنمذجة التصميم المعقد للاستجابات المناعية البشرية للعدوى والتطعيم ويمكن أن تسرع بشكل كبير من وتيرة وجودة إنشاء اللقاح في المستقبل”.

مثل العديد من الاكتشافات العلمية العظيمة، فإن مشروع LF Chip هو حدث نتيجة الصدفة في المختبر حيث أراد غويال وغيره من علماء معهد فايس التحقيق في كيفية تغيير خلايا B وT التي تدور في الدم لسلوكهم بمجرد دخولهم إلى الأنسجة، لذلك حصلوا على تلك الخلايا من عينات الدم البشرية وزرعوها داخل جهاز رقاقة الأعضاء الدقيقة لتكرار الظروف المادية التي سيواجهونها عندما يصادفون عضوًا ما.

عندما تم وضع الخلايا داخل إحدى القناتين داخل الجهاز ، لم يحدث شيء ملحوظ — ولكن عندما بدأ الباحثون في تدفق وسط الثقافة عبر القناة الأخرى لتغذية الخلايا، فوجئوا برؤية أن الخلايا B وT بدأت في التنظيم الذاتي التلقائي في الهياكل ثلاثية الأبعاد داخل رُقاقةِ الأعضاءِ التي بدت مشابهة لــ “المراكز الجرثوميَّة” – الهياكل داخل LFs حيث تحدث ردود فعل مناعية معقدة. قال غويال: “كان من غير المتوقع جدًا أننا ركزنا تمامًا على التجربة الأصلية وركزنا على محاولة معرفة ماهيتها “.

عندما تمت زراعة الخلايا B والخلايا T في رقاقة LF في ظل ظروف التدفق (يسار)، شكلت تلقائيًا هياكل ثلاثية الأبعاد تم تحديدها لاحقًا على أنها جريبات لمفاوية ناشئة. عندما كانت نفس الخلايا مزروعة في ظروف ثابتة (يمين) لم يتم تشكيل أي هياكل. (المصدر: معهد ويس في جامعة هارفارد).

عندما بدأ الباحثون في التحقيق في الهياكل الغامضة التي تشكلت داخل رُقاقةِ الأعضاءِ في ظلِ ظروفِ التدفقِ، وجدوا أن الخلايا كانت تَفرزُ مادةً كيميائيةً تُسمَى CXCL 13 .CXCL 13 هي سِمَة مُميزَة لتكوين LF، سواءً داخل الغدد الليمفاوية أو في أجزاء أخرى من الجسم استجابة للالتهاب المزمن، كما هو الحال في حالات السرطان والمناعة الذاتية.

وجد الفريق أيضًا أن الخلايا B داخل LFs التي تم تجميعها ذاتيًا على الرقاقة عبرت أيضًا عن إنزيم يسمى دي أميناز السيتيدين المُستحَث بالتنشيط (AID)، وهو أمر بالغ الأهمية لتنشيط الخلايا B ضد مستضدات محددة ولا يوجد في الخلايا B التي تدور في الدم. لم يكن CXCL 13 ولا المساعدات موجودة في الخلايا التي تم استنباتها في طبق قياسي ثنائي الأبعاد، مما يشير إلى أن العلماء قد نجحوا بالفعل في إنشاء LFs وظيفية من خلايا الدم الدوارة.

في LFs في جسم الإنسان، تنضج الخلايا B المنشطة وتتميز في أنواع متعددة من خلايا النسل بما في ذلك خلايا البلازما، والتي تفرز كميات كبيرة من الأجسام المضادة ضد مسببات أمراض معينة. اكتشف الفريق وجود خلايا بلازما في رقائق LF بعد أن وضعت العديد من المنبهات المستخدمة في المختبر لتنشيط الخلايا B، مثل مزيج من السيتوكين IL-4 والجسم المضاد لـ CD 40، أو البكتيريا الميتة. ومن اللافت للنظر أن خلايا البلازما تتركز في مجموعات داخل LFs لأنها ستكون في الكائن الحي.

وقال براناف برابهالا، وهو تقني في معهد ويس والمؤلف الثاني للورقة البحثية: “كانت هذه النتائج مثيرة بشكل خاص لأنها أكدت أن لدينا نموذجًا وظيفيًا يمكن استخدامه لكشف بعض تعقيدات الجهاز المناعي البشري، بما في ذلك استجاباته لأنواع متعددة من مسببات الأمراض”.

الآن بعد أن كان لدى العلماء نموذج LF وظيفي يمكنه بدء استجابة مناعية، استكشفوا ما إذا كان يمكن استخدام شريحة LF الخاصة بهم لتكرار ودراسة استجابة الجهاز المناعي البشري للقاحات.

يحفز التلقيح الخلايا الخاصة في جسم الإنسان التي تسمى الخلايا التغصُّــنـيَّـــة على تناول العامل الممرض المحقون والهجرة إلى العقد الليمفاوية حيث تظهر أجزاء منها على سطحها. تنشط هذه الخلايا الموجودة في مولد الضد الخلايا B بمساعدة الخلايا T المحلية في LF، مما يتسبب في تمايز الخلايا B إلى خلايا بلازما تنتج أجسامًا مضادة ضد العامل الممرض. لتكرار هذه العملية، أضاف الباحثون خلايا تغصُّنيَّة إلى رقائق LF جنبًا إلى جنب مع الخلايا B وT من أربعة مانحين بشريين منفصلين. ثم قاموا بتطعيم الرقائق بلقاح ضد سلالة H 5 N 1 من الأنفلونزا جنبًا إلى جنب مع مادة مساعدة تسمى SWE والتي من المعروف أنها تعزز الاستجابات المناعية للقاح.

أنتجت رقائق LF التي تلقت اللقاح والمواد المساعدة عددًا أكبر بكثير من خلايا البلازما والأجسام المضادة للأنفلونزا مقارنةً بالخلايا B وT التي نمت في المزارع ثنائية الأبعاد أو رقائق LF التي تلقت اللقاح ولكن ليس المادة المساعدة.

ثم كرر الفريق التجربة مع الخلايا من ثمانية مانحين مختلفين، وهذه المرة باستخدام لقاح الأنفلونزا المتوفرة تجاريًا، والذي يحمي من ثلاث سلالات مختلفة من الفيروس في البشر. مرةً أخرى، كانت خلايا البلازما والأجسام المضادة للأنفلونزا موجودة بأعداد كبيرة في رقائق LF المُعالجَة. كما قاموا بقياس مستويات أربع من السيتوكينات في رقائق LF المُلقحَة التي من المعروف أنها مُفْرزَة بخلايا مناعية نشِطَة، ووجدوا أن مستويات ثلاث منها (IFN و IL-10 و IL-2) كانت مماثلة لتلك الموجودة في مصل البشر الذين تم تطعيمهم مع Fluzone.

يستخدم باحثو Wyss الآن رقائق LF الخاصة بهم لاختبار اللقاحات والمواد المساعدة المختلفة بالتعاون مع شركات الأدوية ومؤسسة غيتس.

كانت موجة جهود تطوير اللقاحات التي أثارتها جائحة COVID-19 مثيرة للإعجاب لسرعتها، لكن الطلبُ المتزايدُ جعلَ فجأةً النماذجَ الحيوانيَّة التقليديَّة شحيحة الموارد. قال المؤلف المناظر الدكتور دونالد إنغبر، وهو المدير المؤسس لمعهد ويس وكذلك أستاذ يهودا فولكمان لبيولوجيا الأوعية الدموية في كلية الطب بجامعة هارفارد (HMS) ومستشفى بوسطن للأطفال، وأستاذ الهندسة الحيوية في كلية هارفارد جون أ. بولسون للهندسة والعلوم التطبيقية: “تقدم رقاقة LF نموذجًا أرخص وأسرع وأكثر تنبؤًا لدراسة الاستجابات المناعية البشرية لكل من العدوى واللقاحات، ونأمل أن يبسط ويحسن تطوير اللقاح ضد العديد من الأمراض في المستقبل”.

–